È uno dei santi più popolari di Spagna e delle Americhe, dove portano il suo nome fiumi, baie, canali e varie città, tra cui San Diego di California. Nulla però sappiamo della sua famiglia e dei suoi primi anni. In gioventù si fa eremita vicino al paese nativo: prega, coltiva un orto, fabbrica oggetti di uso domestico, che poi scambia con panni per vestirsi. Ma se ne va quando la gente intorno a lui diventa troppa. Lo accolgono i francescani di Arizafe, presso Córdoba, e lì egli fa il noviziato come fratello laico, senza gli Ordini, addetto ai lavori vari per la comunità. Nel 1441 lo mandano nelle Canarie – lui che non è prete – a radicarvi meglio il cristianesimo, in un ambiente ancora percorso da vecchie superstizioni. E cinque anni dopo, sempre lì, eccolo promosso “guardiano” (cioè responsabile) del convento di Fuerteventura. Un segno dell’efficacia della sua missione tra la gente; ma la sua predicazione irrita i colonizzatori (le isole non sono ancora ufficialmente dominio della Spagna) ai quali gli “indigeni” vanno bene superstiziosi, disuniti, sottomessi.
Nel 1449 fra Diego ritorna in Spagna, e nel 1450 è a Roma per il Giubileo e per la canonizzazione di Bernardino da Siena, in maggio. Nell’estate, però, arriva la peste, che blocca l’afflusso di pellegrini e provoca diserzioni tra i vertici ecclesiastici: anche papa Niccolò V fugge (a Fabriano), e i dignitari della Curia “fuggono da Roma, come gli apostoli fuggirono da Gesù il Venerdì santo!”: così scrive indignato un autorevole pellegrino tedesco.
Fra Diego non fugge. Assiste i confratelli appestati nel convento dell’Aracoeli, e cerca di organizzare distribuzioni di viveri in mezzo al caos di Roma. Tornato poi in Spagna, ricomincia a servire varie comunità, fino alla morte nel convento di Alcalá de Henares.
Negli ultimi anni corrono fitte voci di suoi prodigi: il Signore lo avrebbe aiutato un giorno a far uscire dal convento il pane per i poveri, trasformando le pagnotte in rose; e quando il lavoro di cuoco si faceva pesante, ecco scendere in cucina degli angeli per aiutarlo… Questi racconti saranno poi illustrati nei cicli pittorici di Bartolomé Estéban Murillo e Annibale Carracci.
La fama di santità intanto perdura, e nel secolo successivo la causa canonica viene sostenuta anche da re Filippo II di Spagna; suo figlio don Carlos è sfuggito a un mortale pericolo, ed egli ne dà merito all’intercessione di frate Diego.
Papa Sisto V lo proclama santo nel 1588.